La presión arterial ambulatoria como factor de riesgo durante mucho tiempo

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Jul 14, 2023

La presión arterial ambulatoria como factor de riesgo durante mucho tiempo

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 14296 (2023) Cite este artículo 1 Detalles de Altmetric Metrics Los resultados de ensayos controlados aleatorios no están claros sobre el efecto a largo plazo de la sangre

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 14296 (2023) Citar este artículo

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Los resultados de los ensayos controlados aleatorios no son claros sobre el efecto a largo plazo de la presión arterial (PA) sobre la función renal evaluada como la tasa de filtración glomerular (TFG) en personas sin enfermedad renal crónica o diabetes. La duración limitada del seguimiento y el uso de métodos imprecisos para evaluar la PA y la TFG son razones importantes por las que esta cuestión no se ha resuelto. Dado que es poco probable que se realice un ensayo aleatorio a largo plazo, investigamos la asociación entre la PA ambulatoria (PAA) de 24 h y la TFG medida en un estudio de cohorte con una mediana de seguimiento de 11 años. La cohorte de la Encuesta de aclaramiento de iohexol renal (RENIS) es una muestra representativa de personas de 50 a 62 años sin enfermedad cardiovascular, diabetes o enfermedad renal de base de la población general de Tromsø, en el norte de Noruega. Se midió la PA al inicio del estudio y el aclaramiento de iohexol al inicio y dos veces durante el seguimiento. La población de estudio estuvo compuesta por 1589 personas con 4127 mediciones de TFG. Los componentes de la PA inicial o de la PA en el consultorio no se asociaron con la tasa de cambio de la TFG en los modelos de regresión convencionales ajustados multivariables. En los modelos aditivos generalizados de ubicación, escala y forma (GAMLSS), una mayor presión arterial sistólica, diastólica y media durante el día se asociaron con un ligero cambio de la parte central de la distribución de la TFG hacia una TFG más baja y con una mayor probabilidad de TFG <60. mL/min/1,73 m2 durante el seguimiento (p < 0,05). Fue necesario el uso de un método de regresión distribucional y métodos precisos para medir la exposición y el resultado para detectar una asociación desfavorable entre la PA y la TFG en este estudio de la población general.

La presión arterial (PA) alta es el principal factor de riesgo de muerte y pérdida de años de vida ajustados en función de la discapacidad a nivel mundial y es un factor de riesgo importante de enfermedad renal terminal (ESKD)1. Mientras que los ensayos controlados aleatorios (ECA) han establecido que la hipertensión es una causa de enfermedad cardiovascular más allá de toda duda razonable, no existe evidencia similar de alta calidad para la prevención de la enfermedad renal crónica (ERC) mediante el tratamiento de la hipertensión primaria en personas sin diabetes2,3, 4,5,6. De hecho, al menos dos ECA han encontrado un efecto adverso del tratamiento antihipertensivo intensificado sobre la tasa de filtración glomerular (TFG)4,5. Aunque esto puede haber sido causado por cambios hemodinámicos a corto plazo que en última instancia pueden conducir a efectos beneficiosos a largo plazo, esto aún no se ha demostrado debido a la duración limitada del seguimiento en los ECA2,3,4,5.

La falta de evidencia definitiva sobre la asociación causal entre la presión arterial alta y la pérdida de la función renal ha generado dudas sobre si la hipertensión primaria no maligna es una causa de ERC en personas sin diabetes. En un estudio de biopsias de riñón de donantes de riñón vivos realizado por Denic et al., la hipertensión leve no se asoció con el número de nefronas, la tasa de filtración glomerular (TFG) de una sola nefrona o la TFG total7. En la Encuesta de Aclaramiento Renal de Iohexol (RENIS) longitudinal basada en la población, no encontramos una asociación entre la PA elevada y la disminución acelerada de la TFG media en la población general de mediana edad durante una mediana de seguimiento de 5,6 años8,9. Nuestra hipótesis es que son necesarios factores genéticos y ambientales adicionales para que la presión arterial elevada cause ERC en algunos individuos después de un período de observación aún más largo.

En el presente estudio, investigamos esta hipótesis analizando la presión arterial ambulatoria (PAA) inicial de 24 h como un factor de riesgo para el cambio en la TFG medida como aclaramiento de iohexol después de un seguimiento de más de diez años. Dado que los métodos convencionales de regresión de mínimos cuadrados solo analizan los cambios en la media de la distribución de la TFG y suponen que sus otras propiedades son constantes, utilizamos la regresión distribucional para analizar las asociaciones entre la PAA y el cambio temporal de diferentes percentiles de la distribución de la TFG10.

La Encuesta de Aclaración Renal de Iohexol (RENIS) es un subestudio del Estudio de Tromsø. El Estudio Tromsø ha invitado a muestras aleatorias de la población general del municipio de Tromsø, en el norte de Noruega, a una serie de encuestas de salud repetidas11. La cohorte RENIS se reclutó entre todas las personas de entre 50 y 62 años examinadas en el sexto Estudio de Tromsø. Se invitó a todas las personas sin enfermedad cardiovascular, enfermedad renal o diabetes mellitus, y se incluyeron 1627 personas en orden aleatorio hasta que se cumplió un objetivo preespecificado. La cohorte se sometió a mediciones del aclaramiento plasmático de iohexol al inicio del estudio en 2007-2009 (RENIS-T6), en 2013-2015 (RENIS-FU) y en 2018-2020 (RENIS-3) (Fig. 1). El proceso de inclusión ha sido descrito en detalle anteriormente12. Todas las personas incluidas fueron invitadas a realizar una medición de la PA al inicio del estudio, y todas las personas con una medición válida fueron elegibles para el presente estudio (Fig. 1). También se incluyeron en los análisis las mediciones de la TFG de una pequeña muestra aleatoria a la que se le realizó una medición adicional de la TFG con el fin de evaluar la variación diaria en RENIS-FU.

En la presente investigación se incluyeron personas de la cohorte de la Encuesta de eliminación de iohexol renal (RENIS). Los números en óvalos representan el número de personas de una ola de la investigación incluidas en la siguiente. RENIS-T6 la investigación de referencia; RENIS-FU, el primer seguimiento; RENIS-3, el último seguimiento; PAA, presión arterial ambulatoria.

Este estudio cumplió con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité Regional de Ética en Investigación Médica y de Salud del Norte de Noruega. Todos los sujetos proporcionaron un consentimiento informado por escrito.

Las investigaciones se realizaron en la Unidad de Investigación Clínica del Hospital Universitario del Norte de Noruega. Los participantes respondieron cuestionarios que incluían preguntas sobre enfermedades previas, consumo de alcohol, hábitos de fumar y medicación actual. El consumo de alcohol se analizó como una variable dicotómica para el consumo semanal de alcohol o no. El tabaquismo se analizó como el número de cigarrillos por día consumidos actualmente. La medicación antihipertensiva se analizó como variables dicotómicas separadas para el uso de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores A2, betabloqueantes, bloqueadores del calcio, diuréticos u otros antihipertensivos.

La TFG se midió como el aclaramiento de iohexol en plasma de una sola muestra, que se ha validado frente a los métodos estándar de oro13,14 y se ha descrito en detalle anteriormente12,15. Se inyectaron cinco mililitros de iohexol por vía intravenosa y se obtuvo una muestra para la medición de iohexol en el momento óptimo de muestreo para cada persona calculado mediante la ecuación de Jacobsson16. La TFG se calculó mediante una solución numérica de las tres ecuaciones 16 de Jacobsson. Para evitar confusión por cambios en el tamaño corporal, se utilizó la TFG absoluta en ml/min. La TFG indexada por área de superficie corporal se analizó mediante un análisis de sensibilidad17. La superficie corporal se estimó mediante la ecuación de DuBois y DuBois17.

La PAA de veinticuatro horas se inició el día de la medición de la TFG inicial utilizando el Spacelab 90207 (Spacelab Inc., Redmond, Washington, EE. UU.) como se describió anteriormente18. Los criterios para una medición válida de la PAA fueron adoptados del estudio International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcome19. Una enfermera del estudio midió la PA en el consultorio después de 2 minutos de descanso en posición sentada con un dispositivo automatizado (modelo UA 799; A&D, Tokio, Japón)18. Las caídas sistólica y diastólica entre el día y la noche se analizaron como uno menos la relación entre la PA sistólica (PAS) o la PA diastólica (PAD) media nocturna y diurna. La presión arterial media (PAM) ambulatoria se definió como PAD + ((PAS − PAD)/3).

La hipertensión en el consultorio se definió como PAS en el consultorio ≥ 140 mmHg o PAD en el consultorio ≥ 90 mmHg o el uso de medicación antihipertensiva según las directrices de la Sociedad Europea de Hipertensión20.

La glucosa sérica en ayunas, la creatinina, la cistatina C, los triglicéridos y el colesterol LDL y HDL se midieron con métodos estándar como se describió anteriormente18. La relación albúmina-creatinina (ACR) en orina se midió como la mediana de la ACR medida en tres días separados21. La creatinina sérica se midió utilizando un ensayo enzimático estandarizado para el método de espectrometría de masas por dilución de isótopos (CREA Plus, Roche Diagnostics, GmbH, Mannheim, Alemania). La cistatina C se midió mediante un inmunoensayo turbidimétrico mejorado con partículas (Gentian, Moss, Noruega) calibrado con la referencia internacional ERM-DA471/IFCC como se describió anteriormente22. La TFG estimada (eGFR) se calculó utilizando las ecuaciones originales de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration publicadas en 2009 y 2012 (eGFRcrea, eGFRcys y eGFRcyscrea)23,24.

Las características iniciales de la cohorte se dan como la media (desviación estándar) o la mediana (rango intercuartil) para la PAA < o ≥ 130/80, el umbral para la PAA hipertensiva de 24 h según la Sociedad Europea de Hipertensión20. Las diferencias entre los niveles de ABP se analizaron con pruebas t de dos muestras, pruebas de suma de rangos de Wilcoxon o pruebas de proporción, según correspondiera.

Primero investigamos la relación entre la TFG media y los componentes de la PA con modelos mixtos aditivos generales (GAMM)25,26. Los GAMM son una generalización de modelos lineales mixtos donde se pueden modelar los efectos no lineales de las variables independientes. La razón para utilizar GAMM y no modelos mixtos lineales fue que una investigación previa en la cohorte RENIS encontró relaciones no lineales específicas de cada sexo entre la TFG media y el tiempo12. En consecuencia, ajustamos estas relaciones en los GAMM.

Los GAMM tenían la TFG como variable dependiente y un término lineal para cada componente de la PA como variable independiente en modelos separados. Los modelos incluyeron una intersección y pendiente aleatorias y una matriz de covarianza no estructurada. Analizamos la PAS, la PAD y la PAM diurnas y nocturnas en el consultorio y ambulatorios, así como las caídas de la PA sistólica y diastólica nocturna. Incluimos tanto los efectos principales lineales de estos componentes de la PA como su interacción con el tiempo. El coeficiente para esta interacción representó la asociación entre el componente y la tasa de cambio de TFG. Un signo negativo para el coeficiente significó una caída más pronunciada de la TFG. La variable tiempo se definió como años desde el inicio. Además de las variables de tiempo no lineales específicas del sexo, incluimos dos conjuntos de variables lineales de ajuste inicial, incluidas sus interacciones con el tiempo: Modelo 1: sexo y variables específicas del sexo para la edad inicial, el peso corporal, la altura y variables dicotómicas para cada uno. clase de medicación antihipertensiva. Modelo 2: Como el Modelo 1 con la adición de frecuencia del pulso, glucosa en ayunas, triglicéridos, colesterol LDL y HDL, número de cigarrillos fumados actualmente por día y una variable dicotómica para el consumo semanal de alcohol. Modelo 3: Como el Modelo 2 con la adición de ACR. Todos los participantes del estudio fueron incluidos en los análisis GAMM independientemente de si fueron examinados durante el seguimiento porque los modelos mixtos permiten observaciones faltantes en uno o más momentos en el tiempo27,28.

A continuación, analizamos las asociaciones entre la ABP y el cambio temporal de la distribución de la TFG en modelos aditivos generalizados de ubicación, escala y forma (GAMLSS). Los métodos de regresión de mínimos cuadrados convencionales analizan el efecto de las exposiciones sobre la media de los resultados, mientras que se supone que otros aspectos de sus distribuciones de probabilidad son independientes de las exposiciones. GAMLSS relaja estos supuestos y analiza los efectos de la exposición en la distribución total de resultados25,26,29. La distribución de TFG utilizada en esta investigación fue la distribución sinh-arcsinh (SHASH)30, que se especifica mediante los cuatro parámetros ubicación, escala, asimetría y peso de la cola. Las variaciones de estos cuatro parámetros permiten una mayor flexibilidad en la distribución de probabilidad que se puede modelar que la distribución normal habitual (consulte el recurso en línea y la figura S1). El GAMLSS modela cada uno de los cuatro parámetros como una función no lineal del componente ABP y de su interacción con el tiempo como variables independientes. En consecuencia, la principal diferencia entre GAMLSS y los métodos de regresión convencionales es que GAMLSS analiza cuatro variables dependientes (ubicación, escala, asimetría y peso de la cola) simultáneamente en un modelo, mientras que otros métodos solo analizan una variable dependiente (la media). Los parámetros de ubicación, escala y peso de la cola están relacionados (pero no son exactamente equivalentes) con la media, la desviación estándar y la curtosis (consulte el recurso en línea y la figura S1). En la función de ubicación, incluimos una intersección aleatoria y ajustes como en el Modelo 2 del GAMM anterior, excepto que utilizamos una variable dicotómica para el uso de cualquier medicamento antihipertensivo para simplificar el modelo. Por la misma razón, restringimos los ajustes en las funciones de escala, asimetría y peso de la cola a funciones no lineales específicas de cada sexo de la variable tiempo. Investigamos la PAS, la PAD y la PAM durante el día y la noche en GAMLSS separados.

Para encontrar el modelo más simple consistente con los datos, comparamos el ajuste de los modelos con los cuatro parámetros SHASH especificados anteriormente con modelos donde una o más de las funciones no lineales de escala, asimetría o peso de cola fueron reemplazadas por una constante. Se examinaron modelos con las ocho posibles combinaciones de sustitución por una constante para estos tres parámetros. Se utilizó el Criterio de Información de Akaike (AIC) para comparar el ajuste de los modelos31. El valor p para la interacción no lineal entre el componente ABP y el tiempo para cada parámetro SHASH en cada modelo de mejor ajuste se utilizó para juzgar si había una asociación dependiente del tiempo entre el componente ABP y el desarrollo de la distribución de la TFG. El hallazgo de una asociación implicó que el componente ABP correspondiente era un factor de riesgo para el cambio temporal en la distribución de la TFG. El valor p para el efecto principal no lineal de un componente de PA en cada modelo de mejor ajuste se utilizó para juzgar si había una asociación transversal independiente del tiempo entre el componente de PA y la TFG.

Para los análisis de este estudio se utilizaron STATA/MP 17.0 (www.stata.com) y R versión 3.6.3 (www.r-project.org). Para los análisis con GAMM y GAMLSS25,26 se utilizaron los paquetes mgcv y mgcViz de R. La significación estadística se fijó en p < 0,05.

Se obtuvieron mediciones válidas de la PAA en 1.608 (99%) de las 1.627 personas incluidas al inicio del estudio. Debido a los valores faltantes para algunas de las variables de ajuste para 38 personas (Tabla S1), la población de estudio consistió en 1589 (98%) casos completos (Tabla S1, Fig. 1). De estas 1589 personas, 1299 tuvieron mediciones repetidas de TFG en RENIS-FU y 1154 en RENIS-3. Además, una muestra aleatoria de 85 de los participantes en RENIS-FU tuvo una medición adicional para medir la variación diaria de la TFG. En consecuencia, el número total de mediciones de TFG fue de 4127. Los motivos de la no asistencia y las comparaciones de las personas investigadas con todas las personas elegibles se publicaron anteriormente12. La mediana (RIC) (rango) de seguimiento fue de 10,7 (6,4–11,3) (0–12,8) años.

La mayoría de las características iniciales (Tabla 1), incluida la TFGm, difirieron entre las dos categorías de ABP (p <0,05), pero no la TFGecrea, la TFGecys, la TFGecyscrea, el tabaquismo, el consumo de alcohol o el colesterol LDL.

No hubo asociaciones lineales estadísticamente significativas de ninguno de los componentes de la PA investigados con la tasa de cambio media de la TFG en los GAMM en el modelo completamente ajustado (Tabla 2). Los análisis de sensibilidad después de excluir las observaciones con ECV incidente autoinformada durante el seguimiento, después de excluir a las personas con tratamiento antihipertensivo y con TFG ajustada por área de superficie corporal dieron resultados similares (Resultados complementarios, Tablas S2 y S3).

GAMLSS con funciones no lineales para ubicación, escala y asimetría, pero con un parámetro de peso de cola constante, tuvo el AIC más bajo y el mejor ajuste para todos los componentes de ABP, excepto DBP nocturno (Modelo G, Tabla S4). Para DBP nocturno, un modelo con asimetría y peso de cola constantes tuvo el AIC más bajo (Modelo C, Tabla S4).

En estos modelos de mejor ajuste, los componentes de ABP diurnos, pero no nocturnos, se asociaron con cambios temporales no lineales en la distribución de la TFG (p <0,05) (Tabla 3). En consecuencia, sólo la PAS diurna fue un factor de riesgo para el cambio horario de la TFG. Los cambios temporales previstos de los cuatro parámetros SHASH en la media de las variables de ajuste para la PAS diurna se representan en la Fig. S2, y las funciones completas de densidad de probabilidad de la TFG al inicio y el seguimiento máximo de 13 años se muestran en la Fig. 2. .

Distribuciones de densidad de probabilidad previstas por sexo de la TFG al inicio del estudio (curvas continuas) y en el seguimiento más largo (curvas discontinuas) para los componentes del PAS diurno. Las distribuciones de densidad de probabilidad basadas en GAMLSS se utilizan para mostrar la asociación de ABP con las distribuciones completas de GFR además de la asociación con la media, como en la regresión convencional. Se muestran curvas separadas para los percentiles 5 (azul) y 95 (rojo) del componente de PAA correspondiente (110 y 152 mmHg para PAS diurna, 68 y 96 mmHg para PAD diurna y 83 y 114 mmHg para PAM diurna). La TFG se indica en el eje x y la densidad de probabilidad se indica en el eje y.

Por el contrario, todos los componentes del ABP demostraron asociaciones transversales independientes del tiempo con los parámetros de ubicación y escala (p <0,05) (Tabla 3). La PAS diurna y nocturna también se asoció con el parámetro de asimetría (p < 0,05). Esto indica que la TA alta se asoció con una distribución más amplia de la TFG, que estaba sesgada hacia una TFG más baja para la TA sistólica al inicio del estudio (Figs. 2, 3 y Fig. S2).

Distribuciones específicas por sexo de la TFG prevista como funciones de seguimiento. Para cada gráfico, se muestran curvas separadas para los percentiles 5 (azul) y 95 (rojo) del componente de PAA correspondiente (110 y 152 mmHg para PAS diurna, 68 y 96 mmHg para PAD diurna y 83 y 114 mmHg para PAM diurna) . Se muestran gráficos para los componentes del ABP con una asociación estadísticamente significativa con el cambio temporal de la distribución de la TFG y el tiempo. Las líneas de puntos representan los percentiles 10 y 90, las líneas discontinuas representan los percentiles 25 y 75 y la línea continua representa el percentil 50 de la distribución de la TFG. Las predicciones se basan en el modelo GAMLSS que mejor se ajusta en la Tabla 3 con las variables de ajuste establecidas en sus medias iniciales y los efectos aleatorios establecidos en cero.

En la figura 3 se muestra el correspondiente cambio horario previsto de los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90 de la distribución de la TFG para la PAA diurna en la media de las variables de ajuste. La figura incluye curvas separadas para los percentiles 5 y 95 de los componentes de la PAA (110 y 152 mmHg para la PAS diurna, 68 y 96 mmHg para la PAD diurna y 83 y 114 mmHg para la PAM diurna). La diferencia entre los percentiles de TFG para estos dos niveles de ABP versus el tiempo se representa en la Fig. 4.

Diferencias específicas de sexo entre los percentiles de la TFG presentados en la Fig. 3 para los percentiles 95 y 5 de los componentes del ABP en función del tiempo. Las líneas de puntos representan las diferencias entre los dos niveles de PAA para los percentiles 10 y 90, las líneas discontinuas para los percentiles 25 y 75 y la línea continua para el percentil 50 de la distribución de la TFG. Por ejemplo, la línea sólida (percentil 50 de la TFG) para la PAS sistólica en hombres es positiva al inicio y disminuye con el seguimiento hasta alcanzar valores negativos correspondientes a la curva sólida roja (PA sistólica alta), que disminuye más rápido y cruza la línea sólida azul (PA sistólica alta). PA sistólica) en la Fig. 3.

Al inicio, la figura 4 demuestra que la parte central de la distribución de la TFG entre los percentiles 25 y 75 es mayor para la PAS diurna alta que para la baja. Durante el período de seguimiento, las diferencias disminuyeron para la PAS, la PAD y la PAM diurnas altas versus bajas en aproximadamente 2 a 5 ml/min. Esto indica una disminución modestamente más pronunciada de la TFG para la mayoría de las personas con una presión arterial alta durante el día. La mayor diferencia entre los niveles de PAS se encontró en el percentil 10 de la distribución de la TFG, pero este efecto fue bastante constante a lo largo del tiempo, excepto por una diferencia cada vez más negativa en la PAS diurna en los hombres (Fig. 4). Esto significa que una PA alta confiere una mayor probabilidad de una TFG inferior al percentil 10, pero que este riesgo aumenta con el tiempo sólo para la PAS diurna en los hombres. La diferencia cada vez más positiva entre los percentiles 90 de la distribución de la TFG para los tres componentes de la PAS diurna indica que algunas personas con una PAS diurna alta desarrollaron una TFG más alta que las personas con una PAS diurna baja (Figs. 3 y 4).

Los análisis de sensibilidad con componentes de PA en el consultorio en el GAMLSS que mejor se ajusta en la Tabla 3 no encontraron asociaciones estadísticamente significativas con el cambio de tiempo de los parámetros SHASH (Resultados complementarios, Tabla S5). Los análisis de sensibilidad después de la exclusión de personas con tratamiento antihipertensivo demostraron el mismo patrón de asociaciones dependientes del tiempo estadísticamente significativas con el cambio en los parámetros diurnos de ABP SHASH que en la cohorte total (Resultados complementarios, Tabla S6, Fig. S3).

Con base en el GAMLSS que mejor se ajusta para la PAA diurna, las probabilidades previstas a diez años de una TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m2 se muestran en la Fig. 5. Para este propósito, la TFG utilizada en el GAMLSS se indexó por sexo. -Superficie corporal media específica. Se utilizó la simulación de 5000 muestras de la distribución posterior de los coeficientes de regresión para construir intervalos de credibilidad (IC) del 95%25. Para las mujeres, la diferencia en probabilidad entre los percentiles 95 y 5 para la PAS diurna fue de 0,05 (IC del 95%: 0,03 a 0,09), para la PAD diurna de 0,03 (IC del 95%: 0,002 a 0,07) y para la PAM diurna de 0,05 (IC del 95%: 0,02 a 0,09). 0,09). Para los hombres, las mismas diferencias fueron 0,04 (IC del 95%: 0,02 a 0,07), 0,02 (IC del 95%: -0,01 a 0,04) y 0,03 (IC del 95%: 0,01 a 0,06).

Probabilidades predichas a diez años, específicas por sexo, de una TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m2 en función de la PAS, la PAD y la PAM durante el día. Las predicciones se basaron en el modelo GAMLSS que mejor se ajusta en la Tabla 3 con las variables de ajuste establecidas en sus medias iniciales y los efectos aleatorios establecidos en cero. La TFG se indexó según la superficie corporal media específica del sexo. Las bandas grises indican intervalos de credibilidad del 95%.

Comparamos el ajuste de GAMLSS para ABP diurno en la Tabla 3 con y sin funciones no lineales específicas de sexo para la interacción entre los componentes de ABP y el tiempo. El AIC mejoró ligeramente sólo para la PAS diurna (32.636 frente a 32.640), pero los efectos de los términos específicos de sexo no fueron estadísticamente significativos. En consecuencia, no encontramos evidencia de efectos específicos del sexo del ABP sobre el cambio temporal de la distribución de la TFG.

La sustitución de eGFRcrea, eGFRcys o eGFRcyscrea por GFR como variable dependiente en los modelos GAMM y GAMLSS completamente ajustados demostró diferencias sustanciales entre la GFR medida y la eGFR, y entre las tres eGFR diferentes (consulte Resultados complementarios, Tablas S7 y S8, Fig. S4).

Este estudio no encontró asociación entre la PA inicial elevada y la TFG media a largo plazo en los modelos de regresión convencionales ajustados multivariables (Tabla 2). Con un método de regresión distribucional, la PAA diurna inicial más alta fue un factor de riesgo para el desarrollo de una distribución de la TFG más desfavorable (Figs. 2, 3 y 4). Encontramos un mayor riesgo de una disminución modestamente acelerada en la parte central de la distribución de la TFG y un pequeño aumento en el riesgo absoluto de una TFG baja entre los percentiles 95 y 5 de la PAS diurna (Fig. 5). En consecuencia, la elevación de la presión arterial basal diurna contribuyó a una disminución ligeramente más pronunciada de la TFG en la mayoría de las personas y a un pequeño aumento en el riesgo absoluto de enfermedad renal crónica, definida como una TFG baja.

Hasta donde sabemos, la única otra investigación longitudinal sobre la PAA y la función renal en un estudio poblacional fue el estudio de McMullan et al. sobre la PAA y la eGFRcrea32. Los autores no encontraron asociación entre la PAS y la ERC incidente, pero no informaron resultados para la PAD. Varias diferencias entre la población de estudio y la metodología pueden explicar las diferencias con nuestro estudio, de las cuales las más importantes fueron una baja tasa de participación, el uso de la TFG estimada y la falta de cualquier ajuste para la medicación antihipertensiva32.

Considerable uncertainty exists about the effects of BP on GFR. Although most longitudinal observational studies have found an association between BP and subsequent GFR decline, incident CKD or ESKD33,34,35,36,37,60 mL/min/1.73 m(2): The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am. J. Kidney Dis. 59, 41–49. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.08.015 (2012)." href="#ref-CR38" id="ref-link-section-d19190059e4957_5"> 38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52, no hay evidencia concluyente de los ECA de que el tratamiento antihipertensivo prevenga la disfunción renal, excepto en pacientes con ERC o diabetes2,3,4,5. En un metanálisis de ECA con 78.931 participantes, el tratamiento para bajar la presión arterial no tuvo ningún efecto sobre el riesgo de insuficiencia renal6. Sin embargo, la corta mediana de seguimiento de sólo 3,4 años de los estudios incluidos fue una limitación importante, lo que puede explicar por qué los efectos beneficiosos fueron difíciles de detectar.

Encontramos diferentes cambios de tiempo previstos en la TFG para mujeres y hombres (Figs. 3 y 5), incluso si no hubo evidencia de efectos de la PA específicos del sexo sobre el cambio de tiempo en los modelos estadísticos. Esto es una consecuencia de las trayectorias generales no lineales específicas de sexo de la disminución de la TFG relacionada con la edad, que se discutieron en un artículo anterior12. Debido a que este efecto se incluyó como un ajuste en el GAMLSS en esta investigación, sus predicciones difirieron entre los dos sexos debido a la no linealidad de los modelos, aunque el patrón general de cambios fue el mismo.

El cambio temporal en la distribución de la TFG mostró una TFG alta paradójica con una tendencia creciente para la TA alta durante el día (Fig. 4). Además del papel de la TFG elevada o la hiperfiltración como factor patogénico en la enfermedad renal diabética53, también hay evidencia de una asociación entre hipertensión e hiperfiltración a partir de un estudio reciente de aleatorización mendeliana54 y de la caída inicial de la TFG cuando se inicia el tratamiento antihipertensivo en ECA55 ,56,57. Esta caída se ha interpretado como un efecto beneficioso de reducción de la hiperfiltración58. Nuestros resultados sugieren que la hiperfiltración puede persistir más tiempo de lo que se pensaba anteriormente en algunas personas. Las consecuencias finales de esto no están claras.

Si bien el objetivo de este estudio fue estudiar el cambio temporal en la distribución de la TFG, hubo asociaciones transversales independientes del tiempo estadísticamente significativas entre todos los componentes del ABP y los parámetros SHASH (Tabla 3, Figs. 2, 3 y Fig. S2). ). Esto indica que las asociaciones entre la PAA y la TFG se establecieron en edades más tempranas que la edad inicial de nuestro estudio. La asociación entre la dotación de nefronas y la hipertensión encontrada por otros sugiere una asociación congénita pero no explica estos hallazgos59. Las asociaciones entre la PAS y la TFG en personas más jóvenes podrían tener implicaciones importantes para el tratamiento antihipertensivo y deberían explorarse más a fondo.

El presente estudio ilustra cómo diferentes métodos influyen en los resultados de un estudio observacional de PA y TFG. Además del modelo de regresión, el método para evaluar la TFG es decisivo: los resultados cuando se utilizan las TFGe difieren de la TFG medida y entre sí (Tablas S7 y S8). Probablemente la explicación sean factores de confusión que influyen tanto en la tasa de producción de creatinina y cistatina C como en la TFG60,61,62,63,64,65. En consecuencia, se debe tener precaución al utilizar eGFR en estudios de PA y GFR. Además, la PA en el consultorio no identificó asociaciones dependientes del tiempo con la distribución de la TFG (Tabla S5). Esto sugiere que la PA es un mejor predictor de la TFG que la PA en el consultorio, similar a lo que se ha encontrado para los resultados cardiovasculares. Las guías actuales sobre hipertensión reconocen que la PAA brinda información adicional importante para el diagnóstico de hipertensión tanto en la población general66,67 como en pacientes con ERC68.

The most important strengths of the present study are its use of iohexol clearance and ABP, which are gold standard methods for assessing GFR and BP. To our knowledge, the duration of follow-up also exceeds all previous observational studies and RCTs studying the association between BP and GFR decline, except for two studies with a follow-up of 30 years50,52. Comorbidities that could mediate an indirect effect of BP on GFR may inflate the BP effect, but few previous studies excluded subjects with CVD or diabetes or adjusted for these conditions33,35,37,60 mL/min/1.73 m(2): The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am. J. Kidney Dis. 59, 41–49. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.08.015 (2012)." href="/articles/s41598-023-41181-7#ref-CR38" id="ref-link-section-d19190059e5083">38. Estudiamos una muestra representativa de la población general sin ECV ni diabetes, lo que constituye otro punto fuerte de nuestra investigación.

La principal limitación de este estudio es que no se pueden hacer inferencias sobre la causalidad a partir de estudios observacionales. La dirección de cualquier conexión causal entre la PAS y la TFG también es incierta, ya que se ha sugerido que el daño renal subclínico es una causa de hipertensión primaria69. Aunque no hubo asociaciones lineales entre el cambio de PA y TFG en GAMM completamente ajustados, un estudio más amplio con mayor poder estadístico podría haber podido detectar los pequeños efectos encontrados con GAMLSS. La PA sólo se midió al inicio del estudio y no consideramos los cambios en la PA durante el seguimiento. Un análisis de sensibilidad después de excluir las observaciones con medicamentos antihipertensivos no indicó que los cambios en los medicamentos antihipertensivos durante el seguimiento fueran importantes para los resultados. Los participantes del estudio eran de ascendencia europea, lo que limita la generalización. Dado que no conocemos ninguna otra cohorte poblacional con ABP y mediciones seriadas de TFG, actualmente no es posible la validación externa de nuestros hallazgos.

Concluimos que las investigaciones de la relación entre la PA y la función renal dependen críticamente de los métodos para evaluar la PA y la TFG, así como de los métodos estadísticos. Al utilizar mediciones de la TFG y la PA ambulatoria en un modelo que relaja los supuestos restrictivos de los métodos de regresión convencionales, encontramos que la PAS elevada durante el día se asoció con un cambio en la distribución de la TFG hacia una TFG más baja. Esto sólo se asociará con una modesta aceleración de la disminución de la TFG en la mayoría de las personas, pero aumenta el riesgo de ERC. Las causas genéticas y ambientales de la TFG baja en una minoría de personas con PA alta son clínicamente importantes y deberían ser objeto de más investigaciones. También se debe explorar la posibilidad de preservar la TFG en estas personas mediante el tratamiento antihipertensivo, idealmente en un ECA a largo plazo con el cambio en la TFG medida como criterio de valoración.

Los datos subyacentes a este artículo no se pueden compartir públicamente porque no se incluyeron en el permiso de investigación, debido a consideraciones éticas y a la privacidad de las personas que participaron en el estudio. Los datos se pueden compartir a pedido del autor correspondiente como parte de una colaboración de investigación.

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Descargar referencias

Agradecemos a la Unidad de Investigación Clínica (Hospital Universitario del Norte de Noruega) por realizar el estudio y al Departamento de Bioquímica Médica (Hospital Universitario del Norte de Noruega) por realizar los análisis de iohexol. También agradecemos a todos los participantes de la cohorte RENIS por sus contribuciones a esta investigación. BOE y TM agradecen a sus miembros del Consorcio Europeo de Función Renal su asesoramiento y apoyo.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por UiT La Universidad Ártica de Noruega (incluido el Hospital Universitario del Norte de Noruega). Este estudio fue financiado por la Autoridad Sanitaria Regional del Norte de Noruega, que no tuvo ningún papel en el diseño y realización del estudio ni en la recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos, revisión o aprobación del manuscrito para su envío.

Grupo de Investigación Metabólica y Renal, UiT Universidad Ártica de Noruega, Tromsø, Noruega

Bjørn O. Eriksen, Ulla D. Mathisen, Trond G. Jenssen, Vidar TN Stefansson y Toralf Melsom

Sección de Nefrología, Clínica de Medicina Interna, Hospital Universitario del Norte de Noruega, Tromsø, Noruega

Bjørn O. Eriksen, Ulla D. Mathisen, Vidar TN Stefansson y Toralf Melsom

Escuela de Matemáticas, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido

Matteo Fasiolo

Departamento de Medicina de Trasplantes, Hospital Universitario de Oslo y Universidad de Oslo, Oslo, Noruega

Trond G. Jenssen

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BOE, UDM, TGJ y TM diseñaron el estudio. BOE, UDM, VTNS y TM organizaron las mediciones de TFG y ABP y recopilaron los datos. BOE y MF analizaron los datos y elaboraron las cifras. BOE redactó el documento. BOE, MF, UDM, TM, TGJ y VTNS interpretaron los datos y revisaron el artículo. Todos los autores aprobaron la versión final del manuscrito y aceptaron ser responsables de todos los aspectos del trabajo.

Correspondencia a Bjørn O. Eriksen.

Toralf Melsom informó sobre el pago de una conferencia en una reunión local de Novo Nordisk Noruega. Trond Geir Jenssen informó sobre pagos por conferencias de Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim y Astra Zeneca, y apoyo para asistir a un simposio de Astra Zeneca. Ninguno de los demás autores declara tener intereses en competencia.

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Eriksen, BO, Fasiolo, M., Mathisen, UD et al. La presión arterial ambulatoria como factor de riesgo de deterioro de la función renal a largo plazo en la población general: un enfoque de regresión distributiva. Informe científico 13, 14296 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-41181-7

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Recibido: 06 de febrero de 2023

Aceptado: 23 de agosto de 2023

Publicado: 31 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-41181-7

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