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Aug 14, 2023

Eficacia de tres enjuagues bucales antimicrobianos para reducir el SARS

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 12647 (2023) Cita este artículo 269 Accesos 8 Detalles de Altmetric Metrics Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de 3 enjuagues bucales para reducir la

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12647 (2023) Citar este artículo

269 ​​Accesos

8 altmétrico

Detalles de métricas

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de 3 enjuagues bucales para reducir la carga viral del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo grave en la saliva de pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) a los 30 min, 1, 2 y 3 h. después del enjuague. Este estudio piloto incluyó a 40 pacientes positivos para COVID-19 ingresados ​​(10 en cada grupo). Se recogieron muestras de saliva antes del enjuague y 30 min, 1, 2 y 3 h después del enjuague con: Grupo 1: digluconato de clorhexidina (CHX) al 0,2%; Grupo 2: peróxido de hidrógeno (H2O2) al 1,5 %; Grupo 3: cloruro de cetilpiridinio (CPC) o grupo 4 (grupo de control): sin enjuague. El análisis de la carga viral de las muestras de saliva se evaluó mediante PCR cuantitativa de transcripción inversa. La carga viral log10 media en diferentes momentos se comparó con la inicial en todos los grupos mediante un análisis de regresión lineal de efectos aleatorios, mientras que para la comparación entre grupos se utilizó un análisis de regresión lineal. Los resultados mostraron que todos los grupos tenían una carga viral log10 media significativamente reducida tanto a las 2 (p = 0,036) como a las 3 (p = 0,041) horas en comparación con el valor inicial. Sin embargo, no hubo diferencias en la carga viral log10 media entre cualquiera de los enjuagues bucales investigados y el grupo de control (sin enjuague) en los momentos evaluados. Aunque se observó una reducción de la carga viral del SARS-CoV-2 en la saliva de los pacientes con COVID-19 tras el enjuague con enjuagues bucales que contenían CHX al 0,2%, H2O2 al 1,5% o CPC, la reducción detectada fue similar a la conseguida por el grupo control. en los momentos de tiempo investigados. Los hallazgos de este estudio pueden sugerir que la acción mecánica de enjuagar/escupir da como resultado una reducción de la carga salival del SARS-CoV-2.

El brote de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causado por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), también conocido comúnmente como coronavirus, fue declarado pandemia en 2020 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y presentó más de 500 millones de casos confirmados y 6 millones de muertes en todo el mundo1. La COVID-19 se caracteriza por un curso impredecible de la enfermedad, que va desde infecciones asintomáticas hasta infecciones graves que ponen en peligro la vida2. El SARS-CoV-2, parte de un grupo de "virus envueltos" caracterizados por una membrana lipídica externa3, se ha detectado en diversas muestras clínicas, como saliva, garganta, hisopos nasofaríngeos (NPS) y orofaríngeos (OPS), y muestras broncoalveolares. líquido de lavado4. La enzima convertidora de angiotensina II (ACE2), un receptor celular del SARS-CoV que desempeña un papel importante en la entrada del virus a la célula, se expresa altamente en la cavidad bucal y en las células epiteliales orales5. Un estudio de To et al.6 demostró que el SARS-CoV-2 se detecta en el 91,7% de las muestras de saliva obtenidas de pacientes COVID-19 positivos. Además, un estudio reciente ha demostrado además que la tasa de detección del virus SARS-CoV-2 en muestras de saliva puede ser incluso mayor que la de NPS (93,1 % frente a 52,5 %)7. Por lo tanto, la saliva de sujetos infectados asintomáticos o sintomáticos podría considerarse una vía de alto riesgo para la infección por SARS-CoV-28.

La mayoría de las medidas adoptadas inicialmente para prevenir y limitar la transmisión del virus se centraron en realizar una buena higiene respiratoria y de manos, mantener la distancia física, usar mascarillas faciales y aislarse. A pesar de eso, se han propuesto diferentes enfoques como estrategias viricidas para atacar los coronavirus e interferir con la envoltura lipídica viral3,9,10. Estudios anteriores han sugerido que los componentes presentes en productos de higiene bucal como las pastas de dientes11 y los enjuagues bucales podrían alterar la envoltura del virus, una actividad antiviral que podría inactivar el SARS-CoV-2 y potencialmente amortiguar la transmisión del virus3,10,12. Un estudio reciente investigó los efectos a corto plazo del cepillado con diferentes pastas dentales sobre la carga viral salival del SARS-CoV-2 de pacientes con COVID-19 y demostró que inmediatamente después del cepillado, el uso de pastas dentales antimicrobianas redujo la carga viral salival del SARS-CoV-2. carga11.

Los enjuagues bucales han sido ampliamente recomendados como tratamiento complementario a la higiene bucal mecánica para reducir las lesiones de caries, la formación de biopelículas dentales y la gingivitis13. Además, tienen un alto nivel de aceptación entre el público debido a su facilidad de uso y su efecto refrescante. Existen diferentes tipos de enjuagues bucales según sus principios activos como el cloruro de cetilpiridinio (CPC), los aceites esenciales, la clorhexidina (CHX) o el triclosán13. Estudios experimentales y clínicos sobre infecciones virales han demostrado que el uso de enjuagues bucales antimicrobianos que contienen povidona yodada14, gluconato de clorhexidina15,16 y cloruro de cetilpiridinio17 podrían reducir la carga viral. Además, recientemente se ha demostrado que el uso de CHX, CPC, aceites esenciales o enjuagues bucales con povidona yodada pueden reducir la carga viral del SARS-CoV-2 en la saliva16,18,19. Los enjuagues bucales CHX se utilizan ampliamente como terapia complementaria a la eliminación mecánica de la placa para reducir los microorganismos orales y prevenir infecciones orales. Un informe sobre su eficacia viricida in vitro en una concentración del 0,12% mostró que puede disminuir la carga viral de los virus envueltos15. Un estudio de caso reciente con 2 pacientes evaluó la dinámica viral en varias muestras de fluidos corporales, incluida la saliva, de pacientes con COVID-1916. Los hallazgos mostraron que el enjuague bucal CHX redujo la carga viral de SARS-CoV-2 en la saliva del paciente durante 2 h después de usar el enjuague bucal, pero aumentó nuevamente entre 2 y 4 h después del uso del enjuague bucal16. También se ha sugerido que las formulaciones de peróxido de hidrógeno (H2O2) presentan actividad antiviral que podría destruir la capa externa de los virus3,9,10. Otros agentes antimicrobianos, como el CPC, han demostrado una actividad viricida contra cepas susceptibles y resistentes de virus con envoltura al atacar y alterar la envoltura viral. Un estudio in vitro reciente que evaluó la actividad viricida de cuatro enjuagues bucales demostró que el enjuague bucal formulado con 0,07 % de CPC mostró efectos viricidas que proporcionaron una reducción del recuento viral de la cepa de coronavirus humano (HCoV-229E)18. Además, un ensayo clínico aleatorizado ha demostrado que el enjuague bucal comercial formulado con CPC al 0,075% podría disminuir los niveles salivales de SARS-CoV-220.

A pesar de los hallazgos actuales y los resultados prometedores de los primeros ensayos, no existe información clínica sobre la eficacia de los enjuagues bucales que contienen sustancias como CHX, H2O2 y CPC para reducir la carga viral en la saliva de pacientes con COVID-19 positivo y sus efectos en varios tipos de SARS-CoV-2. cepas aún es escasa y contradictoria21,22,23,24,25. Este estudio piloto probó la hipótesis de que el enjuague bucal con uno de los enjuagues bucales investigados (CHX al 0,2%, H2O2 al 1,5% o CPC) reduciría la carga viral del SARS-CoV-2 en la saliva de pacientes positivos para COVID-19 en diferentes momentos en comparación con base; y que la carga viral del SARS-CoV-2 en cada momento del estudio diferiría entre los grupos con y sin enjuague. Por lo tanto, el objetivo principal fue evaluar la eficacia de 3 enjuagues bucales antimicrobianos diferentes que contienen digluconato de clorhexidina al 0,2%, peróxido de hidróxido al 1,5% y cloruro de cetilpiridinio para reducir la carga viral del SARS-CoV-2 en la saliva de pacientes hospitalizados con COVID-19 positivo a los 30 minutos. , 1, 2 y 3 h después del enjuague. El objetivo secundario tuvo como objetivo comparar la carga viral del SARS-CoV-2 en la saliva de pacientes positivos para COVID-19, en diferentes momentos, entre los 3 grupos de enjuagues bucales (prueba) y sin enjuague (control).

Este fue un estudio piloto realizado en total conformidad con los principios éticos de la Declaración de Helsinki, revisada en 2013 y las Guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC). El protocolo del estudio fue revisado y aprobado de forma independiente por el Comité de Ética de Investigación Solihull del Servicio Nacional de Salud (NHS) (número de referencia 21/WM/0068; número IRAS 289334; aprobación inicial el 20/04/2021) y registrado en un registro de ensayos clínicos (ClinicalTrial .gov NCT04723446; 25/01/2021). El estudio siguió la lista de verificación CONSORT para informar un estudio piloto (Tabla S1).

Los pacientes fueron identificados en las salas de internación de la Universidad de Newham y de los hospitales Royal London (Barts Health NHS Trust, Reino Unido) entre abril y octubre de 2021, durante dos picos de la pandemia y cuando delta era la cepa de COVID-19 prevalente26. Los sujetos eran elegibles para la inclusión si cumplían los siguientes criterios:

Hombres y mujeres, ≥ 18 años.

Positivo de COVID-19 confirmado mediante cualquier prueba diagnóstica y/o presentado con síntomas clínicos de COVID-19 al momento del consentimiento.

Los criterios de exclusión fueron:

lesiones mucosas crónicas preexistentes conocidas, por ejemplo, liquen plano u otras lesiones orofaríngeas, informadas por el paciente o registradas en las notas médicas del paciente existente;

pacientes intubados o incapaces de enjuagarse la boca o escupir;

antecedentes de radioterapia o quimioterapia de cabeza y cuello;

xerostomía autoinformada;

alergia o hipersensibilidad conocida al digluconato de clorhexidina o cualquiera de los componentes de los enjuagues bucales;

otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o podría interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para participar en el ensayo.

Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio.

El juicio del investigador se basó en la opinión/recomendación del equipo médico de atención directa de los pacientes. Antes de acercarse a los participantes potenciales, los investigadores se comunicaron con el equipo médico de atención directa de los pacientes para comprender si el paciente estaba médicamente estable y si su participación en el estudio no empeoraría su condición, así como si eran mental y físicamente capaces de dar su consentimiento y cumplir con el estudio. protocolo.

Luego se contactó a los participantes potenciales y se les proporcionó la Hoja de información para el paciente (PIS) del estudio y se les explicó sobre el estudio. Luego se invitó a los pacientes elegibles interesados ​​en participar en el estudio a firmar un formulario de consentimiento informado. Siempre que estuvieron disponibles, los resultados de las pruebas de COVID-19 se confirmaron antes de que el paciente ingresara al estudio. Para aquellos pacientes que presentaban síntomas clínicos de COVID-19 en el momento del consentimiento, el estado positivo de la prueba se confirmó dentro de las 2 semanas posteriores a la fecha en que el paciente recibió su consentimiento para participar en el estudio.

De los 177 pacientes hospitalizados examinados inicialmente, 54 cumplieron los criterios de elegibilidad y recibieron su consentimiento para el estudio. Más allá del tamaño de muestra inicial (n = 40), se reclutaron más participantes para el estudio, ya que algunos de los pacientes que presentaban síntomas clínicos en el momento del consentimiento dieron negativo para COVID-19 (n = 4) y algunos de los participantes inicialmente fueron confirmados como COVID. -19 positivos por prueba diagnóstica tenían ARN viral de SARS-CoV-2 indetectable en las muestras de saliva basales (7; 14,9%). Además, después de la inscripción, 1 participante retiró su consentimiento y el investigador retiró a 2 del estudio debido al deterioro de su condición médica. Las características de los pacientes que dieron su consentimiento pero no incluidos (n = 14) en el análisis se presentan en la Tabla S2.

Además, se reclutaron hasta 5 participantes negativos para COVID-19 y se les proporcionó un consentimiento informado firmado como voluntarios de Barts y la Escuela de Medicina y Odontología de Londres, Instituto de Odontología de la Universidad Queen Mary de Londres para establecer el perfil de saliva de COVID-19. 19 pacientes negativos para análisis.

Este fue un estudio piloto controlado aleatorio, simple ciego, de grupos paralelos que consistió en una única visita de estudio (Fig. 1). La asignación al grupo de intervención se realizó mediante un enfoque de bloques permutados aleatorios equilibrados. Se generaron conjuntos con tamaño constante (tamaño de bloque de 4 unidades) mediante un generador de números aleatorios por computadora (http://www.randomizer.org/27), asegurando que los pacientes fueran asignados en bloques equilibrados a uno de los cuatro grupos. En el momento de la inscripción y después de firmar el consentimiento informado, el investigador del estudio responsable de la intervención asignó a cada participante según la asignación aleatoria a uno de los 4 grupos:

Grupo 1 (grupo de prueba): digluconato de clorhexidina al 0,2 % (sin alcohol corsodílico, GlaxoSmithKline, Brentford, Reino Unido).

Grupo 2 (grupo de prueba): peróxido de hidrógeno al 1,5 % (Colgate Peroxyl, Colgate-Palmolive, Guildford, Reino Unido).

Grupo 3 (grupo de prueba): cloruro de cetilpiridinio (Oral-B Gum & Esmalte Care, Procter & Gamble, Ohio, Estados Unidos).

Grupo 4 (grupo de control): sin enjuague (ni siquiera con agua).

Diagrama de flujo con perfil de prueba.

Se obtuvo el historial médico como parte de la visita, incluidos datos demográficos, hábitos de higiene bucal (p. ej., uso de enjuagues bucales y hora del último procedimiento de higiene bucal) e información sobre el uso concomitante de drogas. La historia clínica también incluyó resultados relevantes del examen físico, análisis bioquímico, diagnóstico por imágenes, prueba COVID-19 y cepa de la variante SARS-CoV-2.

Los documentos originales consistían en registros hospitalarios de pacientes (notas impresas o electrónicas), así como resultados/certificados de pruebas de COVID-19.

Todos los participantes recibieron un kit de autoprueba sellado que contenía 5 viales de saliva de recolección propia (OMNIgene Oral – OME-505, DNAgenotek, Ottawa, Canadá), uno para cada momento diferente, y se les dio instrucciones de abstenerse de comer, beber y masticar. chicle o realizar higiene bucal durante al menos 30 minutos antes de la recolección de saliva (según las instrucciones del fabricante). Luego se pidió a los participantes que recolectaran una muestra inicial de saliva no estimulada acumulando saliva en el piso de la boca sin tragarla, y luego escupieran en el vial estéril hasta que la cantidad de saliva líquida alcanzara la indicación de 1 ml. A los 30 minutos, 1, 2 y 3 horas después del enjuague (grupos de prueba) o sin enjuague (grupo de control), se pidió a los participantes que recolectaran saliva siguiendo las mismas recomendaciones que al inicio. Después de recolectar la saliva, se indicó a los pacientes que colocaran los viales dentro de una bolsa sellada que contenía papel absorbente en caso de que el tubo de saliva se abriera o se rompiera. La recolección de muestras fue supervisada por el investigador que realizó la visita de estudio.

Los viales de saliva de recogida propia contenían una solución utilizada para inactivar el virus SARS-CoV-2 y estabilizar los ácidos nucleicos virales a temperatura ambiente. Después de la desactivación, las muestras de saliva se almacenaron a temperatura ambiente y luego se transfirieron al Instituto Blizard de la Universidad Queen Mary de Londres en un plazo de 3 semanas para el análisis de la carga viral. Posteriormente, las muestras se almacenaron en un congelador a -80 °C hasta su destrucción de acuerdo con las pautas locales y siguiendo el Código de prácticas de la Autoridad de Tejidos Humanos (HTA).

En los grupos de prueba (Grupos 1 a 3), los pacientes también recibieron, como parte del kit de autoevaluación, frascos de enjuague bucal. Inmediatamente después de la recolección inicial de saliva, se indicó a los participantes que se enjuagaran vigorosamente la boca con 10 ml de Corsodyl Alcohol free (Grupo 1; 0,2% CHX), Colgate Peroxyl (Grupo 2; 1,5% H2O2) o Oral-B Gum & Esmalte Care (Grupo 3; CPC) enjuagues bucales durante 1 min, según la aleatorización. Durante el enjuague, se pidió a los participantes que no hicieran gárgaras ni tragaran el enjuague bucal.

Mientras tanto, a los participantes del Grupo 4 (sin enjuague) se les indicó que no se enjuagaran la boca con ninguna solución, ni siquiera con agua. A todos los pacientes se les permitió beber agua según fuera necesario durante el período de estudio hasta 30 minutos antes de cada recolección de saliva.

Las muestras de saliva se descongelaron a temperatura ambiente y, antes de la extracción del ácido nucleico, se agregaron ARN de control de extracción interno (IEC; un ARN exógeno del gen Phogrin de rata, NM_031600, amplicón de 98 pb) del kit de ensayo qPCR genesig COVID-19 ( PrimerDesign Ltd., Reino Unido) para verificar la extracción exitosa en caso de un resultado negativo de SARS-CoV-2 (Fig. 2). Se incluyeron como controles negativos muestras de saliva proporcionadas por voluntarios sanos.

Flujo de trabajo de RT-qPCR de un solo paso para la cuantificación de la carga viral salival del SARS-CoV-2 utilizando el kit de aislamiento de ácido nucleico viral/patógeno MagMAX, ensayo de qPCR genesig COVID-19. Figura creada con CorelDRAW Graphics Suite 2017 (versión 19.1.0.419) https://www.coreldraw.com/en/pages/coreldraw-2017/.

El ARN viral del SARS-CoV-2 se purificó a partir de muestras de saliva (100–200 µL) utilizando el kit de aislamiento de ácido nucleico viral/patógeno MagMAX (Thermo Fisher Scientific Inc; Cat. A42352) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La carga viral del SARS-CoV-2 se midió utilizando un kit de RT-qPCR de un solo paso (genesig COVID-19 qPCR Assay, PrimerDesign, Cat. Z-Path-2019-nCov). Según el protocolo de ensayo genesig COVID-19 qPCR, el gen RdRp del SARS-CoV-2 (C19, con sonda FAM 465-510), el gen Phogrin de rata (IEC, con sonda VIC/HEX 533-580) y un control endógeno humano (HEC , con sonda FAM 465-510; gen ATCB, NM_001101, amplicón de 92 pb) se midieron a partir de cada muestra de ARN de saliva eluida en reacciones RT-qPCR por cuadruplicado utilizando un instrumento LightCycler LC480 (Roche Diagnostics, Reino Unido). La amplificación por RT-qPCR comenzó con transcripción inversa a 55 °C (10 min) seguida de activación en caliente a 95 °C (2 min) antes de 45 ciclos de desnaturalización a 95 °C (10 s), 60 °C (60 s). ) recocido/extensión/adquisición. Cada placa de ensayo de qPCR incluía pocillos cuadruplicados de control sin extracción de saliva, sin control de plantilla y con control de plantilla positivo para garantizar la calidad del ensayo. El ARN exógeno IEC se utilizó como control positivo para el proceso de extracción de ácidos nucleicos. La codetección exitosa de IEC con SARS-CoV-2 indicaría que los inhibidores de la PCR no estaban presentes en una concentración alta. Las muestras con una amplificación IEC deficiente (punto de cruce; Cp > 45) se descalificaron porque representaban una extracción de ARN deficiente (que contenían inhibidores que interferían con la qPCR). Se midió el gen HEC para confirmar la extracción exitosa de una muestra biológica válida de origen humano. Las muestras con una amplificación deficiente de HEC (Cp > 45) se descalificaron ya que indicaban muestras con un rendimiento insuficiente de ARN biológico humano. La carga viral se calculó a partir de los valores de la relación Cp/Cq de la muestra frente a una curva estándar de Log de carga viral frente al punto de cruce (Fig. S1). La curva estándar del número de copias virales del SARS-CoV-2 se determinó realizando una serie de titulación diez veces a partir de una plantilla de stock de SARS-CoV-2 (del kit de ensayo qPCR genesig COVID-19) y se validó de forma cruzada utilizando el kit de control positivo de ARN del coronavirus 2019 de AcroMetrix (Cat. .954,519, Thermo Fisher Scientific Inc., MA, EE. UU.) que contiene dos concentraciones: una concentración positiva baja (100 copias/μL) y una concentración positiva ultrabaja (500 copias/μL).

La carga viral del SARS-CoV-2 se normalizó frente a IEC y HEC para controlar la calidad del ARN y la carga de ARN humano, respectivamente, en cada muestra. A las muestras con niveles virales indetectables se les asignó un valor de Cp de 45 para el cálculo.

El investigador responsable del análisis de la carga viral del SARS-CoV-2 estaba cegado a los grupos/brazos del estudio.

Este estudio piloto incluyó una muestra de conveniencia de hasta 40 pacientes positivos para COVID-19, según lo confirmado por sus muestras de saliva, identificadas en las salas del Newham University Hospital y del Royal London Hospital, ambos sitios de Barts Health NHS Trust. El ensayo se diseñó teniendo en cuenta el número de pacientes con COVID-19 admitidos en el centro de confianza del NHS de Barts y las predicciones en el momento del desarrollo del proyecto.

Se realizó un análisis intermedio de las muestras de saliva recolectadas al inicio del estudio, 30 minutos, 1, 2 y 3 h después del enjuague bucal, para los primeros 2 pacientes de cada grupo de estudio para identificar si un enjuague bucal específico no era efectivo para reducir el virus del SARS-CoV-2. carga en la primera 1 h y debe excluirse del estudio. Según el análisis provisional, todos los enjuagues bucales pudieron reducir la carga viral y ninguno fue excluido del estudio.

Las cuatro mediciones de carga viral (VL) para cada paciente en cada momento se promediaron tomando el valor medio que se consideró como unidad de medida. Estadísticas resumidas (media con desviación estándar (DE), intervalo de confianza (IC) y mediana con rango) de la carga viral al inicio del estudio, 30 min, 1, 2 y 3 h después del enjuague (grupos de prueba) o después de no enjuagarse (control) fueron determinados. Para el análisis se utilizaron datos de carga viral Log10 ya que los datos sin procesar no tenían una distribución normal.

Se utilizó un análisis de regresión lineal de efectos aleatorios, que incorpora todos los puntos temporales y un término de interacción para tiempos y grupos, en los datos de carga viral log10 para evaluar los efectos de los grupos (usando variables ficticias con el control como grupo de referencia) y los puntos temporales (con la línea de base como grupo de referencia).

Un análisis de regresión lineal, donde la variable dependiente es la carga viral log10 en la saliva en un momento específico y las variables explicativas son la carga viral log10 inicial y variables ficticias para el grupo (0,2% CHX, 1,5% H202, grupos CPC y no enjuague [control]), se utilizó para determinar si los grupos diferían en su carga viral media log10 después de ajustar el valor inicial.

Los supuestos de todos los análisis de regresión fueron comprobados y verificados mediante un estudio de los residuos. Se eliminaron del análisis los valores atípicos con una plausibilidad clínica de exclusión (p. ej., muestra de saliva contaminada con restos de comida, recolección tardía de la muestra).

Los datos fueron analizados por SPSS (IBM Corp. lanzado en 2020. IBM SPSS Statistics para Windows, versión 27.0. Armonk, NY: IBM Corp) y Stata (StataCorp. 2021. Stata Statistical Software: versión 17. College Station, TX: StataCorp LLC .). Las pruebas de hipótesis utilizaron un nivel de significancia de 0,05.

Este estudio se realizó en total conformidad con los principios éticos de la Declaración de Helsinki, revisada en 2013 y las Guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC). El protocolo del estudio fue revisado y aprobado de forma independiente por el Comité de Ética de Investigación Solihull del Servicio Nacional de Salud (NHS) (número de referencia 21/WM/0068; número IRAS 289334; aprobación inicial 20/04/2021). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes individuales incluidos en el estudio.

Se incluyeron en el análisis cuarenta pacientes (17 hombres y 23 mujeres; edad media de 42,6 ± 14,2 años; rango de 18 a 74 años), 10 en cada grupo, con ARN viral del SARS-CoV-2 detectable en las muestras de saliva iniciales. Las características de los participantes fueron similares entre los grupos de estudio (Tabla 1). De 200 muestras de saliva, se excluyeron del análisis estadístico 6 muestras de 3 pacientes (valores atípicos). Se excluyeron dos muestras (puntos de tiempo 2 y 3 h; Grupo 1) debido a la presencia de restos de comida, 1 (puntos de tiempo 3 h; Grupo 2) se recogió inmediatamente después de que el paciente comió, y 3 muestras (puntos de tiempo 1, 2 y 3 h; Grupo 3) se retrasó la recolección mientras el paciente dormía.

Diecisiete (42,5%) participantes eran británicos blancos o de cualquier otro origen blanco; 9 (22,5%) eran negros, negros británicos, caribeños, africanos o de cualquier otro origen negro; 8 (20%) eran asiáticos, asiáticos británicos, indios o de cualquier otro origen asiático; y 4 fueron considerados mixtos o de otro grupo étnico (10%) (Tabla 1). La mayoría de los pacientes presentaban comorbilidades (67,5%) como diabetes mellitus (25%), sobrepeso u obesidad (20%), hipertensión (20%) y asma (17,5%). Los detalles sobre los tipos de comorbilidades entre los participantes del estudio se detallan en la Tabla 2. Con respecto al uso de medicamentos durante la hospitalización, el 45% de los pacientes estaban tomando antibióticos, el 40% recibió un medicamento antiviral (es decir, Remdesivir) y el 17,5% fueron tratados con un medicamento recientemente. identificado como adyuvante en el tratamiento de la neumonía por COVID-19 (es decir, tocilizumab)28, que mejora la supervivencia y otros resultados clínicos.

A todos los pacientes se les confirmó el diagnóstico, como estándar de atención en los respectivos hospitales, mediante ensayos de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en material recolectado mediante hisopos nasales y de garganta combinados. En promedio, el tiempo desde el último resultado positivo de la prueba de COVID-19 hasta la recolección de la muestra fue de 2 días (entre - 5 y 10 días). Mientras tanto, el tiempo medio desde la aparición de los síntomas hasta la visita del estudio y la recolección de la muestra de saliva fue de alrededor de 8 días (entre 3 y 18 días). A la mayoría de los pacientes incluidos en este estudio se les diagnosticó la variante Delta del SARS-CoV-2 (linaje B.1.617.2). Entre los pacientes incluidos en este estudio, sólo el 17,5% estaban completamente vacunados (dos dosis), mientras que el 12,5% recibió la primera dosis de la vacuna COVID-19. El resto de los pacientes no estaban vacunados (37,5%) o no tenían datos disponibles sobre el estado de vacunación (32,5%).

En cuanto a los hábitos de higiene bucal, el 57,5% refirió utilizar enjuague bucal como parte de su rutina de higiene bucal en casa. El tiempo informado por el paciente desde la última higiene bucal (OH) antes de la recolección de la muestra osciló entre 30 minutos y 10 días. Ninguno de los pacientes informó ningún evento adverso relacionado con el uso de los enjuagues bucales investigados o cualquiera de los procedimientos del estudio.

En general, al inicio del estudio la carga viral log10 media (DE) y mediana (mín-máx) fue 3,9 (1,9) y 3,4 (1,4-8,2) log10, respectivamente. Los diagramas de caja presentan datos sobre la carga viral log10 para cada grupo (1 a 4) al inicio (Fig. 3). La mediana de la carga viral log10 al inicio del estudio parecía similar entre el grupo de enjuagues bucales y el grupo sin enjuague investigados.

Gráfico de caja que presenta la media (cruce dentro del cuadro), mediana (línea horizontal dentro del cuadro), rango intercuartil, carga viral log10 mínima y máxima para cada grupo al inicio.

La Figura 4 ilustra la carga viral log10 para pacientes individuales en los Grupos 1 a 4 al inicio del estudio, 30 min, 1 h, 2 h y 3 h después del enjuague o sin enjuague. La carga viral de los participantes y las respuestas en los diferentes grupos presentan una alta variabilidad. La carga viral log10 media para cada grupo con un intervalo de confianza (IC) del 95% vinculado en los diferentes momentos se presenta en la Fig. 5.

Carga viral Log10 para pacientes individuales de los grupos 1 a 4 en diferentes momentos. Gráficos creados con Stata (StataCorp. 2021. Stata Statistical Software: Versión 17. College Station, TX: StataCorp LLC.) Disponibles en https://www.stata.com/products/.

Disponible en https://www.stata.com/products/.

Carga viral log10 media para cada grupo con intervalo de confianza (IC) del 95% vinculado en los diferentes momentos. Gráfico creado con Stata (StataCorp. 2021. Stata Statistical Software: Versión 17. College Station, TX: StataCorp LLC.).

Los resultados del análisis de efectos aleatorios mostraron que en una escala log10, no hubo interacciones significativas entre tiempos y grupos. Esto implica que cualquier diferencia entre los momentos temporales es consistente para cada grupo y viceversa. No hubo evidencia de una diferencia entre las medias del grupo, pero hubo una diferencia marginalmente significativa entre las medias a las 2 h (p = 0,036) y a las 3 h (p = 0,041) cuando cada una se comparó con la media inicial. En ambos casos, el coeficiente del modelo fue negativo, lo que indica que la carga viral media log10 se redujo en el momento posterior en comparación con la inicial (Tabla 3).

Se utilizó un análisis de regresión lineal en cada momento para determinar si la carga viral log10 media de cada uno de los Grupos 1, 2 y 3 difería significativamente de la del grupo de control (categoría de referencia) a los 30 minutos, 1, 2 o 3 horas después. enjuague, después de ajustar por la carga viral log10 inicial (Tabla 4). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre las medias de cualquiera de los grupos de enjuague (prueba) en comparación con el grupo de control (sin enjuague) en ningún momento (30 min, 1, 2 y 3 h). Lo mismo se observó al comparar la carga viral log10 media de cada uno de los Grupos 1, 2 y 3 (grupos de prueba) en los diferentes momentos después de ajustar la carga viral log10 inicial.

Este estudio piloto proporcionó información importante sobre el impacto de tres enjuagues bucales diferentes que contienen digluconato de clorhexidina (CHX) al 0,2%, peróxido de hidróxido (H2O2) al 1,5% y cloruro de cetilpiridinio (CPC) en la carga viral del SARS-CoV-2, principalmente la variante Delta, en la saliva de pacientes hospitalizados con COVID-19. El presente estudio sugirió una reducción marginalmente significativa en la carga viral log10 media del SARS-CoV-2 en la saliva, tanto a las 2 como a las 3 h después del enjuague (prueba) y sin enjuague (control) en comparación con el valor inicial. Sin embargo, no hubo evidencia de una diferencia en los cambios medios de carga viral log10 entre cualquiera de los enjuagues bucales investigados y el grupo de control. Esto concuerda con otros estudios de Chaudhary et al.29 y Ferrer et al.30 en los que el uso de enjuagues bucales al 1% H2O2, 0,12% CHX o 0,07% CPC mostraron una reducción de la carga viral hasta 2 h después del enjuague bucal, pero no no presenta ninguna ventaja respecto al grupo de agua destilada o solución salina (grupo de control). Estos hallazgos pueden sugerir que enjuagarse la boca o simplemente escupir (como en el presente estudio) puede haber facilitado la "limpieza" y contribuido a una menor carga viral en la saliva incluso en los grupos de control. Al mismo tiempo, y en contraste con nuestros hallazgos y los estudios anteriores mencionados, una prueba piloto reciente ha demostrado que los enjuagues bucales que contienen 0,075% de CPC más 0,28% de lactato de zinc (CPC + Zn) o 1,5% de peróxido de hidrógeno (H2O2) fueron capaces de reducir la carga viral en 20,4 ± 3,7 y 15,8 ± 0,08 veces, respectivamente, inmediatamente después del enjuague12. Mientras que el grupo CPC + Zn mantuvo una reducción > al doble después de 1 h, el enjuague bucal con H2O2 fue capaz de disminuir la carga viral del SARS-CoV-2 hasta 30 minutos después del enjuague. Además, el enjuague bucal con CHX al 0,12% presentó una reducción > 2 veces inmediatamente después, 30 y 60 minutos después del OH (reducciones de 2,1 ± 1,5, 6,2 ± 3,8 y 4,2 ± 2,4 veces, respectivamente)12. Sin embargo, no se realizaron comparaciones entre los grupos de control y de prueba. Así, no es posible confirmar si los cambios identificados estuvieron relacionados con la actividad antimicrobiana de los enjuagues bucales utilizados o su efecto de “aclaramiento” a través de la acción mecánica del enjuague. La heterogeneidad de los resultados encontrados por los diferentes estudios en la literatura podría explicarse por muchos factores como el tamaño de la muestra, la ausencia de un grupo de control para comparar, la falta de un período experimental más largo, la frecuencia del uso de enjuagues bucales y el tipo de variante del SARS-CoV-2. .

Hasta donde saben los autores, este es el primer estudio clínico que investiga la eficacia de diferentes enjuagues bucales para reducir la carga viral en la saliva de pacientes con COVID-19 con la variante delta. Entre los participantes incluidos en la presente investigación, la cepa delta del SARS-CoV-2 fue la más prevalente, mientras que en otros estudios clínicos no se reveló el tipo de cepa del SARS-CoV-2 investigada. Estudios anteriores han encontrado que concentraciones más bajas de CPC (10 a 40 μg/ml) presentaban efectos anti-SARS-CoV-2 en muchas cepas (Wuhan, Alpha, Beta y Gamma). Meister et al.31 también encontraron que in vitro diferentes cepas de SARS-CoV-2 podrían inactivarse eficientemente con CHX y otros enjuagues bucales disponibles comercialmente. Sin embargo, todavía no está claro cómo las diferentes cepas de SARS-CoV-2 pueden verse afectadas por el uso de enjuague bucal y si los resultados pueden extrapolarse a distintas variantes.

En el presente estudio, la carga viral del SARS-CoV-2 se evaluó mediante RT-qPCR y se normalizó con dos genes de referencia; un gen externo de rata y otro un gen de actina humana para considerar la variación de extracción en material humano. En estudios anteriores20,32, los datos brutos del umbral del ciclo (Ct) generados por ensayos de RT-qPCR se utilizaron como indicadores de carga viral. El uso de valores de Ct como método indirecto para cuantificar arbitrariamente la carga viral puede dar lugar a una mala interpretación de los resultados33. Para medir con precisión el número de copias virales en la muestra original, también se debe considerar la cantidad de material biológico recuperado. Por tanto, la aplicación de un método de normalización de los valores de Ct, utilizando un gen de referencia como en nuestro estudio, es fundamental para la interpretación de los resultados de RT-qPCR33,34. Un estudio reciente que comparó los valores de Ct sin procesar y el ΔCt normalizado con un gen de referencia encontró que los valores de ΔCt proporcionan una mayor precisión y mejoran la interpretación de los estudios de RT-qPCR que utilizan la carga viral del SARS-CoV-233. En el mismo estudio también se demostró que las muestras de hisopos nasofaríngeos (NPS), inicialmente consideradas con diferentes cargas virales mediante comparación de Ct sin procesar, tenían la misma carga viral cuando se tomó en consideración un gen de referencia para el análisis. También es importante resaltar que, aunque el protocolo RT-qPCR puede detectar la presencia de material genético viral en una muestra, no es capaz de distinguir entre partículas virales muertas/no viables infecciosas y no infecciosas35. Los criterios de selección estadística de diferentes estudios al analizar el resultado de los datos de RT-qPCR también pueden tener implicaciones importantes en la interpretación de los resultados. Un estudio de Dalman et al. (2012) ha sugerido que diferentes niveles de significancia junto con diferentes límites de cambio de veces pueden dar resultados muy distintos, lo que puede interferir con la interpretación de los datos. Aunque algunos estudios han demostrado que un cambio específico sería clínicamente relevante, no hay evidencia que demuestre que esta reducción en la carga viral también podría disminuir el riesgo de infección y, en consecuencia, contribuir a prevenir la transmisión11.

La variabilidad en la carga viral, también observada en el grupo de control de la presente investigación, puede explicarse por cambios que ocurren naturalmente en la eliminación de virus desde otros nichos del cuerpo como la nasofaringe. Esta información puede estar respaldada por el hecho de que se ha identificado material genético viral persistente en muestras de las vías respiratorias superiores semanas después de que los síntomas de COVID-19 hayan desaparecido. El SARS-CoV-2 se replica abundantemente en los epitelios de las vías respiratorias superiores, donde se expresa ACE236,37,38. Aunque el uso de enjuague bucal puede reducir la carga viral en la saliva de los pacientes con COVID-19, el virus aún se replicará en los epitelios de las vías respiratorias superiores, lo que en consecuencia puede restaurar la cantidad de virus en la saliva. Además, un estudio que presenta un modelado dentro del huésped de la dinámica de la carga viral en el tracto respiratorio superior (URT) ha demostrado una amplia variación en la carga viral entre individuos, en diferentes momentos desde el inicio de los síntomas39. Además, los episodios de tos en el período de recogida de la muestra pueden influir en la carga viral en saliva29.

A pesar de que los enjuagues bucales utilizados en el presente estudio no contenían etanol en su formulación, otros enjuagues bucales disponibles comercialmente también pueden formularse con etanol, lo que podría haber contribuido a reducir la carga viral. Sin embargo, la mayoría de las pruebas disponibles sobre la eficacia de los enjuagues bucales para reducir la carga viral no proporcionaron información detallada sobre la formulación de los enjuagues bucales investigados. En un estudio realizado por Biber et al.40 donde los pacientes se enjuagaron y hicieron gárgaras usando un enjuague bucal (Listerine) con o sin etanol (Orbitol), se detectó el gen viral de la nucleocápside en el 42% y el 50% de las muestras, respectivamente, lo que sugiere un efecto similar de ambos. enjuagues bucales. Por lo tanto, aún no está claro cómo las diferentes formulaciones y componentes presentes en los enjuagues bucales podrían haber influido en los resultados.

Se detectó ARN viral del SARS-CoV-2 en las muestras de saliva del 85% (45/53) de nuestros pacientes diagnosticados con COVID-19. En promedio, el tiempo medio desde la aparición de los síntomas hasta la visita del estudio y la recolección de la muestra de saliva fue de alrededor de 8 días (entre 3 y 18 días). El período medio de incubación desde la infección por SARS-CoV-2 hasta la aparición de los síntomas es de aproximadamente 5 días con una reducción de la carga viral con la recuperación. A pesar de eso, las personas hospitalizadas que presentan una enfermedad más grave tienen más probabilidades de exhibir una diseminación más prolongada de virus potencialmente infecciosos. Aunque el número de días desde la aparición de los síntomas podría haber influido en la carga viral salival de los pacientes que inicialmente dieron su consentimiento para este estudio, todavía se detectó ARN viral en la mayoría de las muestras de saliva. De manera similar a la presente investigación, estudios previos pudieron identificar el SARS-CoV-2 en entre el 83,6% y el 91,7% de las muestras de saliva obtenidas de pacientes COVID-19 positivos40. Un estudio reciente también ha demostrado que la tasa de detección del virus SARS-CoV-2 en la saliva fue incluso mayor que la de los hisopos nasofaríngeos (NPS) (93,1 %; 149/160 versus 52,5 %; 84/160; p < 0,001)7. Esto demuestra que la saliva es una herramienta confiable para la detección del gen viral y puede considerarse una opción de diagnóstico para la detección del SARS-CoV-2 y una alternativa al hisopo nasofaríngeo7.

Los resultados del presente estudio deben considerarse en el contexto de algunas limitaciones. Este estudio incluyó a pacientes hospitalizados con COVID-19 en estado crítico. Aunque se instruyó a los participantes y se abstuvieron de comer, beber o realizar higiene bucal durante al menos 30 minutos antes de cada recolección de muestra de saliva, fue un desafío controlar y restringir la ingesta de bebidas y alimentos durante todo el período de la visita del estudio. Además, la mayoría de los pacientes recibían oxígeno a través de una cánula nasal, lo que puede haber contribuido a la reducción del flujo salival. Los autores también reconocen que la inclusión de un grupo adicional, que se enjuagaría la boca con solución salina o agua destilada, habría permitido una mejor comprensión del efecto mecánico del enjuague en los resultados. Sin embargo, se consideró importante incluir la comparación entre el uso de enjuague bucal y no enjuagarse la boca en absoluto para recopilar información sobre la carga viral en saliva específicamente para aquellos pacientes que no realizaron ningún procedimiento de higiene bucal. Además, aunque en el presente estudio no se excluyeron los pacientes que tomaban antivirales o medicamentos que podrían haber influido en la carga viral salival, el número de sujetos que tomaban medicamentos se distribuyó uniformemente entre los grupos y era poco probable que influyera en los resultados principales.

A pesar de los hallazgos actuales, aún se desconoce el beneficio potencial directo de reducir la carga de SARS-CoV-2 en la saliva de pacientes con COVID-19 positivo, en términos de transmisión de enfermedades y bienestar del paciente, y es necesario investigarlo más a fondo. En estudios futuros, el uso de soluciones orales antimicrobianas diferentes o novedosas podría establecerse como un posible enfoque para reducir la transmisión del coronavirus en las primeras etapas de la infección, especialmente entre los profesionales de la salud (es decir, dentistas, cirujanos y anestesistas) o reducir la infección viral. carga para restringir potencialmente la transmisión del virus y prevenir futuros brotes de enfermedades. Además, se desconoce si la reducción de la carga viral salival podría contribuir a aliviar los síntomas de los pacientes. Independientemente de su efecto sobre la carga salival de SARS-CoV-2, es importante señalar la importancia de mantener una buena higiene bucal y atención para los pacientes diagnosticados o con sospecha de tener COVID-19 durante y después de que se resuelva la infección. Estudios anteriores han demostrado la importancia de la higiene bucal en la salud general, particularmente en pacientes hospitalizados, y su asociación con diversas afecciones sistémicas, incluidas enfermedades respiratorias y cardiovasculares. Las buenas prácticas de higiene bucal, como el cepillado regular, la limpieza interdental y el uso de enjuague bucal, pueden contribuir a mantener la salud bucal y prevenir infecciones bucales, que pueden afectar el bienestar general de las personas.

Teniendo en cuenta los hallazgos y limitaciones del presente estudio piloto, se puede concluir que:

Los enjuagues bucales que contenían 0,2 % de CHX, 1,5 % de H2O2 o CPC no mostraron diferencias con respecto al grupo de control en la reducción de la carga viral del SARS-CoV-2 en la saliva de pacientes hospitalizados con COVID-19 en los momentos investigados.

La reducción marginalmente significativa en la carga viral promedio observada en todos los grupos de estudio, tanto a las 2 como a las 3 h en comparación con el valor inicial, puede sugerir un efecto/acción mecánico atribuido al enjuague o escupir.

Además, se requiere evidencia de ensayos clínicos aleatorios bien diseñados para comprender completamente el impacto de la higiene y los productos de cuidado bucal en la carga viral, la transmisión de enfermedades y el bienestar del paciente.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Reconocemos la contribución de todos los pacientes y miembros del equipo del estudio en cada sitio de reclutamiento. En particular, las enfermeras investigadoras Lisa Groarke y Bessie Cipriano. También extendemos nuestro agradecimiento a los miembros del equipo del Centro de Investigación Clínica Oral (COCR) y la Oficina Conjunta de Gestión de Investigación (JRMO) de Barts Health NHS Trust y la Universidad Queen Mary de Londres, quienes brindaron apoyo clínico y administrativo al proyecto. Se agradece a Haleon (antes GSKCH) por su apoyo financiero incondicional y sus consejos (Dr. Stephen Mason y Dr. Charlie Parkinson).

GSK Consumer Healthcare (GSKCH) proporcionó financiación para este estudio como parte del Programa de Estudios Apoyados (otorgado al CI/PI [ND] de este estudio). El financiador de este estudio brindó asesoramiento incondicional, pero no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de los datos, la interpretación de los datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Centro de Investigación Clínica Oral, Instituto de Odontología, Barts y Escuela de Medicina y Odontología de Londres, Universidad Queen Mary de Londres (QMUL), Londres, Reino Unido

Jennifer Perussolo, Nicholas Gkranias y Nicholas Donos

Centro de Inmunobiología Oral y Medicina Regenerativa, Instituto de Odontología, Barts y Escuela de Medicina y Odontología de Londres, Universidad Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido

Muy-Teck Teh

Barts y la Escuela de Medicina y Odontología de Londres, Instituto Blizard, Universidad Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido

Simón Tiberio

División de Infecciones, Newham y The Royal London Hospitals, Barts Health NHS Trust, Londres, Reino Unido

Simón Tiberio

Unidad de Bioestadística, Eastman Dental Institute, University College London, Londres, Reino Unido

Aviva Petrie

Departamento de Virología, División de Infecciones, Barts Health NHS Trust, Londres, Reino Unido

Maria-Teresa Cutino-Moguel

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ND fue responsable del concepto del estudio. JP, NG, MT y ND diseñaron el protocolo de ensayo y estudio. JP fue responsable del trabajo en el sitio, incluido el reclutamiento, las visitas de estudio y la recopilación de datos. ST facilitó el reclutamiento. ST y MCM proporcionaron información y asesoramiento médicos pertinentes. MT realizó el análisis de carga viral. JP, NG, MT, ST, AP y ND contribuyeron a la interpretación de los datos. AP hizo el principal análisis estadístico. JP, NG, AP, MT, ST y ND prepararon el manuscrito. Todos los autores revisaron y aceptaron el artículo antes de enviarlo.

Correspondencia a Nikolaos Donos.

ND desempeñó un papel de asesoramiento en GlaxoSmithKline (GSK) y recibió una subvención de investigación de GSK Consumer Healthcare (GSKCH), que proporcionó financiación para este estudio. ND también ha dado conferencias para Oral-BST y es consultor de salud global de GSK. JP, NG, AP, MT y MCM no declaran ningún interés en competencia.

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Reimpresiones y permisos

Perussolo, J., Teh, MT., Gkranias, N. et al. Eficacia de tres enjuagues bucales antimicrobianos para reducir la carga viral del SARS-CoV-2 en la saliva de pacientes hospitalizados: un estudio piloto controlado aleatorio. Informe científico 13, 12647 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39308-x

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Recibido: 29 de marzo de 2023

Aceptado: 23 de julio de 2023

Publicado: 04 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39308-x

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